Ιδρύθηκε το 1921, με κύριο σκοπό την αρωγή στις ανάγκες των μελών του, και ιδιαίτερα των Καλυμνίων που κατέφταναν ως πρόσφυγες στην Ελεύθερη Ελλάδα.
Το 1926, το Ιταλικό φασιστικό καθεστώς, μεταξύ των άλλων βιαιοτήτων του, έκλεισε τα σχολεία της Καλύμνου και εξόρισε όλους τους δασκάλους, οι οποίοι βρήκαν καταφύγιο στην Αθήνα, με την αμέριστη συμπαράσταση των μελών της Ένωσης Καλυμνίων.
Το 1935, στα πλαίσια του αγώνα των Καλυμνίων για το αυτοκέφαλο της Εκκλησίας, έλαβε χώρα ο λεγόμενος «Πετροπόλεμος». Γυναίκες μες ξύλα, ρόπαλα και πέτρες έκλεισαν τις εκκλησιές επί δύο χρόνια και εμπόδιζαν οποιονδήποτε να μπει μέσα, για να μην ενδώσουν στις απαιτήσεις των Ιταλών, που στόχο είχαν και την αλλοτρίωση της θρησκείας μας. Μάλιστα, σε μια από τις συμπλοκές, που συνέβαιναν συχνά, οι Ιταλοί σκότωσαν εν ψυχρώ, κι έναν βοσκό, επ΄ ονόματι Καζώνη.
Τέλος, πολλοί ήσαν οι Καλύμνιοι πατριώτες, οι περισσότεροι μέλη της Ένωσης Καλυμνίων που έλαβαν μέρος στον απελευθερωτικό αγώνα, με πρωτεργάτη τον αείμνηστο Σκεύο Ζερβό….